自身免疫性肝病

很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。

2024年3月18日是第24个“全国爱肝日”。今年的宣传主题是“早防早筛，远离肝硬化”。近年来，自身免疫性肝病发生率逐年攀升，更好的认识自身免疫性肝病，早诊早治可以最大程度保护肝脏，避免肝硬化发生。

??女，60岁，病人7年前出现食欲下降，进食少。在当地服用中药治疗（具体不详）无显著改善。后在当地住院查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶稍微升高，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高达500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，给以熊去氧胆酸等药物治疗。后复查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶正常，患者认为肝病恢复，自行停用熊去氧胆酸，也未再复查。2022年黄疸进行性上升，最高164微摩尔/升。转到我们医院，诊断肝硬化失代偿，慢性肝衰竭；给与熊去氧胆酸以及对症保肝、利尿、支持综合治疗；病人黄疸难以下降，并反复出现感染、消化道出血、肝性脑病等并发症，反复出院，让病人借来当地得病理切片，发现7年前还是胆管炎，并没有肝硬化，因为7年的不治疗，最终进入肝硬化、肝功能衰竭出现各种并发症，最终导致死亡。?肝功能检查中谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高意味着肝细胞的损伤，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高常常意味着胆管细胞的损伤，饮酒会导致单纯的谷氨酰转肽酶升高，而免疫性胆管炎或者於胆、胆管梗阻、遗传性等会导致谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶同时升高，这个病人为免疫估计“自己”导致的原发性胆汁性胆管炎；在疾病的早期，给予病因治疗，能控制疾病的进展。假如不给与治疗，就会导致毛细胆管的闭塞，而再生的毛细胆管并不是有效的胆汁流出通道，最终导致肝硬化、肝衰竭。重视这2个转氨酶升高的治疗，不仅仅是病人，对不是肝病科的医生而言，也应该给与足够的重视。

自身免疫性肝炎（AIH）的治疗终点包括：生化缓解(铜牌)，组织学缓解（银牌），治愈（金牌）。获得生化缓解是治疗首要目标。所谓完全生化缓解（CBR）是指转氨酶和IgG水平完全恢复正常。关于完全生化缓解是否能显著改善AIH临床预后，国际自免肝研究小组发表在最新一期《Hepatology》期刊的研究论文提供了依据。这项研究是基于国际自身免疫性肝炎组回顾性登记网络平台（IAIHG-RR）开展的大型多中心回顾性研究。该研究综合分析了IAIHG-RR数据库1965年至2022年间7个国家38个医疗机构共2559名AIH患者的临床数据。患者临床特征这些患者中75%为女性，中位年龄为48岁，27.2%合并相关自身免疫性疾病，23%初诊时合并肝硬化、18%确诊为重叠综合征（AIH重叠原发性胆汁性胆管炎PBC11%，AIH重叠原发硬化性胆管炎PSC7%）。这些患者接受的AIH治疗方案包括泼尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位随访期内，发生229例死亡，其中116例与肝脏相关，143名患者接受了肝移植手术。CBR与临床结局相关性研究发现，68.5%的患者能在治疗后6个月内达到CBR，另外31.5%的患者没有达到CBR。在开始治疗后6个月内达到CBR的患者20年精算生存率高达91%，明显高于未实现CBR组（61%）。另外，在6个月内实现CBR患者进展为肝硬化的比例显著减少，20年内发展为肝硬化的累计发病率仅为19%，而未实现CBR的患者肝硬化发生率高达61%。因此，治疗后6个月时未达到CBR会使进展为肝硬化风险增加3.6倍。此外，进一步分析显示在6个月内未实现谷丙转氨酶（ALT）正常化使患肝硬化的风险增加4.2倍。肝硬化发生相关的高危因素多因素分析发现与治疗后仍进展为肝硬化相关的高危因素有3个，分别为治疗开始后6个月内未实现CBR、6个月内ALT未达到正常和重叠综合征（PBC/AIH重叠或PSC/AIH重叠）。肝脏相关死亡或肝移植发生高危因素与肝脏相关死亡或需要肝移植显著相关的高危因素有5个，分别为6个月内未实现CBR、6个月内ALT未达到正常化、PSC/AIH重叠综合征、非白人种族、初诊时合并肝硬化。6个月内未实现CBR使肝脏相关死亡或需肝移植风险增加5.7倍。同样，6个月内未实现ALT水平正常化使死亡或需肝移植风险增加2.9倍。总结:所有AIH患者应争取CBR，以最大限度地提高生存率，防止进展为肝硬化及其相关的门静脉高压、肝衰竭和需要肝移植等情况。参考文献：1.????Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.????Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...;?DutchAIHStudyGroup?onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.

在众多肝病中，免疫性肝病相对罕见，且发病形式多样，诊断标准复杂，一直是慢性肝病领域的“神秘角落”。很多不熟悉免疫性肝病的医生普遍存在这样的认知误区，认为不明原因肝硬化如果同时合并抗核抗体（ANA）阳性就是自身免疫性肝炎肝硬化。并且这些患者由于影像提示“肝硬化”，患者往往惧怕肝穿风险，肝脏活检率往往不高，无法获取肝脏病理诊断，更加影响了诊断的准确性。其实抗核抗体ANA阳性+肝硬化未必是自身免疫性肝炎肝硬化。以下通过一个病例带大家了解一种特殊类型的肝病：特发性非硬化性门脉高压症。1.案例分享患者，张，男性，30岁，1个月前因为“黑便”在当地医院住院，胃镜检查发现食管胃底静脉曲张破裂出血，腹部CT显示：脾脏增大，脾静脉迂曲、增粗，腹膜后多发增粗血管。但是患者既往多次体检肝功能都没有异常，没有长期饮酒和服用肝损药物的情况，乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒均阴性。肝硬化病因不明确。进一步查自身免疫性抗体ANA阳性，抗线粒体抗体M2型（AMA-M2）阳性。能否诊断自身免疫性肝硬化呢？当地医院的医生推荐患者来到我院就诊。完善相关检查，结果如下：血常规：白细胞4.95，血红蛋白129，血小板72肝功能：谷丙转氨酶（ALT）13，谷草转氨酶（AST）17，碱性磷酸酶（ALP）75，谷氨酰转肽酶（GGT）39，总胆红素11.3，直接胆红素4.6，间接胆红素6.7（肝功能完全正常）自身抗体：ANA1:160阳性，抗可溶性核蛋白抗体IgG型阳性，抗SSA60抗体阳性，抗Ro-52抗体IgG型阳性，抗线粒体抗体AMA阳性免疫球蛋白：IgG1920mg/dL（正常范围860-1740），IgM409（正常范围30-220mg/dL）肝脏磁共振（MRI）：结节性肝硬化，脾大，门静脉高压，食管胃底静脉曲张。肝门部及腹膜后散在淋巴结肿大。对照AIH和原发性胆汁性胆管炎（PBC）诊断标准，该患者虽然有ANA和AMA阳性、IgG和IgM也增高，但肝功能始终正常，以目前的检查结果无法确诊AIH或PBC。想要明确诊断只能进行肝穿活检。患者肝脏MRI显示肝硬化、血小板偏低，肝穿风险尤其是出血风险相对较大。经颈静脉肝穿活检能够一定程度上降低穿刺出血等风险，但所获取肝脏组织较小，完整度不够，可能会影响后续病理报告的可靠性。经与我院影像科及超声介入团队专家充分沟通，最终选择并顺利完成经皮肝穿刺活检。肝脏病理报告显示：肝脏正常小叶结构紊乱，肝细胞呈再生改变，部分汇管区结构靠近，部分汇管区内门静脉较狭窄，细胆管增生明显伴随轻度淋巴细胞浸润。结论：肝细胞结节状增生，结合血清学及影像学检查结果，考虑门脉肝窦血管病（特发性非硬化性门脉高压症）。最终明确诊断：门脉肝窦血管病（特发性非硬化性门脉高压症）。2.什么是门脉肝窦血管病（PSVD）？门脉肝窦血管病，既往被称为特发性非硬化性门脉高压症（INCPH），是一种肝内窦前性门静脉高压疾病，其特征为门静脉高压临床症状（脾大、食管胃底静脉曲张等）显著但无肝硬化。最近，国际专家提出用门脉肝窦血管病（PSVD）一词来代替INCPH，以纳入符合INCPH诊断但无门静脉高压症状的患者。PSVD的具体病因尚不明确，可能与感染、药物损伤、遗传及免疫相关。3.什么情况下要考虑PSVD？肝功能正常但伴有显著门脉高压的患者，应重点排查PSVD。但是近年来发现，部分患者因为肝内血流改变等原因，也会合并肝酶轻度增高的情况，所以不明原因肝功能异常的患者，即使没有门脉高压也应考虑PSVD。4.如何诊断PSVD？患者无病毒性肝炎、酒精性肝硬化、药物及自身免疫性肝病等基础肝病病史；有门脉高压症表现（食道胃底静脉曲张、脾大、脾功能亢进、白细胞、血小板低，部分患者合并贫血）；肝功能基本正常或者轻度异常；肝脏病理组织学检查无明显肝硬化，可见结节性再生性增生、闭塞性门静脉病/门静脉狭窄和不完全间隔纤维化/肝硬化等特异性组织学变化；排除因门脉、肝静脉或者下腔静脉梗阻导致的门脉高压症。欧洲肝脏血管病研究组2017年提出PSVD诊断标准如下??5.PSVD与肝硬化有什么区别？PSVD患者由于外周血供减少，肝脏将经历一个逐渐萎缩的过程，所以很多患者CT或MRI影像学可以表现为肝脏表面波浪形改变，但肝储备功能一般保存良好。PSVD患者静脉曲张发生率和进展速度比肝硬化更快，出血更频繁，应该更注重及时复查胃镜，采取预防和治疗静脉曲张破裂出血的措施，如非选择性β受体阻滞剂和内镜下静脉曲张结扎术等。PSVD患者脾脏和门静脉直径明显高于肝硬化患者，门静脉血栓发生率更高。腹水和肝性脑病发生率较肝硬化患者低，患肝细胞癌的风险很低。总结：特发性非硬化性门脉高压或门脉肝窦血管病（PSVD）是一种相对少见的肝脏血管病，临床特点是肝脏储备功能好，而门脉高压程度重，容易被误诊为肝硬化。肝活检对于区分肝硬化和PSVD必不可少。PSVD总体预后优于肝硬化，主要的风险是预防消化道出血和监测门静脉血栓形成。参考文献：1.FiordalisoM,MarincolaG,PalaB,MuraroR,MazzoneM,DiMarcantonioMC,MincioneG.ANarrativeReviewonNon-CirrohoticPortalHypertension:NotAllPortalHypertensionsMeanCirrhosis.Diagnostics(Basel).2023Oct20;13(20):3263.2.DeGottardiA,SempouxC,BerzigottiA.Porto-sinusoidalvasculardisorder.JHepatol.2022Oct;77(4):1124-1135.

保肝药具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用，临床被广泛应用于各种急慢性肝病的治疗。但关于保肝药存在很大的认知误区。例如：有些患者迷信保肝药，以为单用保肝药就能治疗所有肝病；也有患者认为预先服用保肝药可以防范饮酒、药物等带来的肝损伤。以下对保肝药的分类和应用原则，特别是在自身免疫性肝炎中如何合理应用保肝药进行简单介绍。1.保肝药有哪些种类？降酶类药物代表药物：双环醇、联苯双酯等。作用机制：可显著降低谷丙转氨酶水平，对谷草转氨酶的作用一般。治疗后肝功能恢复正常时应逐渐减量停药，有反跳现象。抗炎类药物代表药物：甘草酸类药物，如复方甘草酸苷、异甘草酸镁、甘草酸二铵等。作用机制：在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，可以一定程度上减轻肝脏的非特异性炎症。主要的副作用有水钠储留、高血压、低血钾等。肝细胞膜保护剂代表药物：多烯磷脂酰胆碱。作用机制：磷脂是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生。抗氧化类药物代表药物：谷胱甘肽、水飞蓟素、硫普罗宁等。作用机制：具有抗脂质过氧化、清除肝细胞内的活性氧自由基、抗线粒体损伤、增高肝细胞的微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力。对减少放疗、化疗的毒副反应也有一定的作用。利胆退黄类药物代表药物：腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸。作用机制：腺苷蛋氨酸增强细胞膜磷脂甲基化功能，活化细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，促进肝细胞摄入和分泌胆盐。熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，可以促进胆汁流动、减少胆汁淤积引起的肝细胞和胆管上皮细胞损伤。2.保肝药的应用原则？首先应明确病因，针对病因治疗，在病因治疗的基础上辅助应用保肝药物。不同类型的保肝药物作用环节有所不同，可以根据可能受损的通路进行针对性用药同时联用的保肝药种类一般不宜过多，通常选用1~2种抗炎保肝药物，一般不超过3种，以免增加肝脏负担。不建议联用主要成分相同或相似的药物。3.病例分享患者王，女性，57岁，3个月前（2023年8月）因觉“乏力”到当地医院检查发现肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）1600，谷草转氨酶（AST）1700，总胆红素104，直接胆红素64。随即在当地医院住院诊治，查病毒性相关指标（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均阴性，自身免疫系列抗核抗体（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不饮酒，发病前也没有服用过任何可能引起肝功能损伤的食物药物，综合分析后当地医院诊断自身免疫性肝炎考虑。患者住院期间肝功能好转，胆红素恢复正常，未行肝穿活检，也未加用激素或免疫抑制剂。患者出院后转氨酶较前有所下降，但未恢复正常，ALT、AST一般波动在50-100之间。治疗上仍在服用各种保肝药，最多的一次开了近2000元的中药、中成药加西药??尽管有如此多种类的保肝药“保护”，肝功能却并没有因此稳定下来。2023年12月初，患者复查肝功能再次明显增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，总胆红素11.6，直接胆红素6.4，间接胆红素5.2，IgG18.33，IgM3.22。为了进一步诊治，遂来我院就诊。我院完善肝穿活检，病理报告提示慢性肝炎（G2S0），诊断自身免疫性肝炎，加用甲泼尼龙抗炎治疗2周后再次复查肝功能，各项指标均明显好转??总结：慢性肝病诊治首先应明确病因，针对病因治疗，在病因治疗的基础上辅助应用保肝药物。以AIH为例，保肝药物不能代替糖皮质激素或免疫抑制剂。同时联用的保肝药种类一般不宜过多，功能成分类似的保肝药也不建议联用。AIH治疗肝功能恢复正常后不需要长期服用保肝药物。

自身免疫性肝病的诊断往往需要结合临床表现、生化指标、肝脏病理组织学和影像学共同做出判断。根据上述这些检查，大部分患者可以明确诊断为原发性胆汁性胆管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同时具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重叠综合征。以下分享一例PBC-AIH重叠综合症病例诊治经过。患者，章，因“乏力厌油1月”于2022年10月收住我科。患者1月前出现乏力，厌食油腻食物，在当地医院就诊，查肝功能异常，ALT847，AST608，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阳性。当地医院护肝治疗后肝功能指标下降不理想，为进一步诊治来我院。我院住院期间相关检查结果如下：肝功能：谷丙转氨酶（ALT）425，谷草转氨酶（AST）243，碱性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰转肽酶（GGT）246，总胆红素18.5，直接胆红素6.7。自身抗体：抗核抗体（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗体阳性，抗SSA抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性，抗着丝点抗体阳性。抗线粒体抗体（AMA）阳性，AMA-M2阳性。肝胆B超：未见明显异常。患者住院期间我们给予患者熊去氧胆酸及其他护肝支持治疗，同时完善肝穿刺活检。肝脏病理结果显示慢性肝炎G2S1，首先考虑自身免疫性肝炎，另外由于AMA阳性且个别固有胆管损伤，不能除外重叠原发性胆汁性胆管炎。结合患者相关检查结果，诊断PBC-AIH重叠综合征，对治疗方案进行调整。在熊去氧胆酸及护肝治疗的基础上给予了糖皮质激素（甲泼尼龙）诱导治疗，随后肝功能指标迅速好转恢复。但在甲泼尼龙减量的过程中，肝酶出现反弹，于是继续将甲泼尼龙用回到诱导剂量外，同步加用了免疫抑制剂（吗替麦考酚酯）。但患者对外貌要求较高，无法忍受甲泼尼龙的不良反应，要求将甲泼尼龙改为布地奈德。调整为布地奈德后，肝功能又有轻度反弹，将吗替麦考酚酯适当加量后肝功能恢复为稳定低值。什么是PBC-AIH重叠综合征？PBC/AIH重叠综合征的诊断需要同时各自符合这2种疾病的诊断标准。但在临床上，患者病程的发展往往没有明确的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征开始，然后逐渐表现出另一种疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合诊断重叠综合征的巴黎标准。这些中间状态的存在会给临床诊治工作带来一定的难度。PBC/AIH重叠综合征的治疗包括每日13-15mg/kg体重的熊去氧胆酸治疗PBC，及糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素等）治疗AIH，约47%的患者能够获得完全缓解。总体来说，PBC/AIH重叠综合征的患者预后比单纯PBC的要差，发生肝脏相关不良事件更多。参考文献：SCHIFF肝脏病学（第12版）。

随着各地陆续入冬，呼吸道疾病进入高发时期。11月26日，国家卫健委召开新闻发布会，介绍冬季呼吸道疾病防治有关情况，指出不同年龄段流行的病原不同：1-4岁人群以流感、鼻病毒为主；5-14岁人群以流感、支原体、腺病毒为主；15-59岁人群以流感、鼻病毒、新冠病毒为主；60岁及以上人群以流感、人类偏肺病毒及普通的冠状病毒为主。可以看出，不论哪个年龄段，流感都是当前呼吸道感染第一病原。疾控中心监测数据显示这波流感以甲型流感H3N2病毒株为主，很多患者有高热症状。近期，陈医生也陆续接到多位免疫性肝病患者的咨询，其中问的比较多的是：感冒发热吃点什么药？原来的肝病药能一起吃吗？以下对免疫性肝病患者流感防治情况做一简单介绍。1.什么是流感？流行性感冒，简称流感，是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，一般有高热、头痛、乏力、咳嗽和全身酸痛等表现。流感病毒通过飞沫和接触传播，传染性强，属于丙类传染病，通常5-10天可自愈，但危重症也可危及生命。2.流感和普通感冒有什么区别？普通感冒没有季节性，症状相对轻，一般以上呼吸道局部症状为主，表现为鼻塞、流涕、轻微咳嗽或低热等。流感病毒传染性强，会造成大面积的人群感染，一般会有流行季。流感常在冬春季节流行，有时南方省份也会在夏季有高峰期。流感起病急，全身症状重，会有高烧、四肢无力等表现。3.如何确定有没有得流感？确诊流感主要依据以下三方面的情况：流行病学史（发病前1周内是否接触过疑似或确认的流感患者）、症状（发热、四肢酸痛等全身症状）和病原学检测结果。病原学检测可以做流感病毒核酸检测和抗原检测。对于有明确流行病学接触史和症状的人，即使没有病原学检测，也应考虑为疑似患者，可以诊断性用药。4.流感用什么药？目前，临床常用的抗流感病毒药有奥司他韦和玛巴洛沙韦两种。奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，可以抑制病毒的神经氨酸酶活性，阻止新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放。玛巴洛沙韦是一种创新的帽状结构依赖性（Cap-依赖性）核酸内切酶抑制剂，可直接抑制流感病毒RNA的合成。奥司他韦疗程为5天，玛巴洛沙韦全程只需服药1次。两种药物对甲流和乙流均有效，总体安全性良好，但都属于处方药，需在医生建议指导下服用。5.肝功能不好能不能吃抗流感病毒药？对于奥司他韦和玛巴洛沙韦来说，轻、中度肝功能损害患者无需调整剂量，重度肝功能损害患者尚未有研究数据。研究发现，随着肝硬化严重程度升高，奥司他韦暴露量显著增加，可能会导致更多的药物不良反应风险，但目前没有真实世界数据支持。重症肝病的患者服药后可加强监测。6.需不需要吃抗菌素？我们常说的抗菌素（抗生素），如头孢、阿莫西林、氧氟沙星等，都是抗细菌药物，主要针对细菌性感染。流感是病毒性感染，不需要吃抗生素。但是部分流感在病程后期会合并细菌感染，出现持续发热、咳黄脓痰、血液化验提示炎症指标明显升高等情况，此时应及时加用抗生素治疗，但需遵医嘱服用。7.感冒退烧药、止咳药这些能吃吗？对于有明显的发热或咳嗽症状的患者，可以服用感冒退烧或止咳药物。并没有特别指定推荐的退热或止咳药。但是，很多感冒药都是复方制剂，可能有相同或类似的成分。建议肝病患者在选择药物时尽量选择成分单一的药品，同时避免联合使用几种功能类似的药物，看清楚药物的每种成分，避免相同成分的药物叠加，出现药物超量而发生意外。尤其是很多感冒药中会添加对乙酰氨基酚成分，这种药在过量时会引起急性肝损，所以应尽量避免超量服用。8.原来在吃的肝病药要不要停？自身免疫性肝病的患者一般有长期服用药物，包括泼尼松、甲泼尼龙片等激素类药物、熊去氧胆酸、以及一些护肝护胃补钙的药物。这些药物与抗流感病毒药物（奥司他韦和玛巴洛沙韦）不会产生药物相互作用，所以在流感服用抗病毒药物期间，不需要停用或减少原有肝病药物剂量。部分自身免疫性肝炎患者可能还在服用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司等免疫抑制剂，这些药物本身不会与抗病毒药物产生相互作用，但免疫抑制药物可能会影响病毒清除速度，如果有持续发热或症状持续不好转，流感期间可暂停这些免疫抑制剂药物的使用。9.流感后肝功能波动怎么办？既往已有多项研究发现流感病毒本身会引起肝功能异常，所以对于本身病情稳定的患者在流感恢复期出现指标的波动也不必过于担忧，轻度的增高可能是流感病毒引起的干扰。但是对于流感后复查肝功能明显异常的患者，建议及时来院就诊评估肝功能波动的病因。10.如何预防流感？接种疫苗。接种流感疫苗是预防流感、降低流感相关重症和死亡风险的有效手段。由于流感病毒易变异，建议每年接种流感疫苗。自身免疫性肝病患者如肝功能在正常范围，可以正常接种疫苗。但是服用激素或免疫抑制剂的患者，这些药物可能会影响疫苗接种后的效果。日常防护。流感流行季节，尽量减少去人群聚集场所，必须前往时注意做好个人防护，规范佩戴口罩，坚持正确洗手，尽量避免脏手触摸眼、口、鼻。居室、办公室、教室等应多开窗通风，保持室内空气流通。多吃新鲜蔬菜和水果，保持身体营养均衡。

针对炎症特定环节的生物制剂近年来被广泛应用于风湿病、皮肤病和炎症性肠病（IBD）领域，取得了较好的疗效，也是AIH的潜在新型治疗方法。但生物制剂对AIH患者的疗效和安全性还少有报道。2023年9月，《JournalofAutoimmunity》发表了一篇研究论文，研究者通过在线问卷形式收集并分析了欧洲肝病协作网络部分中心AIH患者使用生物制剂治疗的真实数据，以评估单抗类生物制剂在AIH患者中的安全性和疗效。该研究共收集到25名AIH患者接受生物制剂治疗的相关信息。除了生物制剂外，所有患者都接受了AIH标准治疗（糖皮质激素、硫唑嘌呤等）。14名患者在生物制剂治疗开始时ALT水平偏高，其中11名患者经生物制剂治疗后ALT恢复正常，包括6名患者接受贝利木单抗治疗的难治型AIH，2名接受维多利珠单抗治疗活动性IBD的患者，1名接受乌司奴单抗治疗活动性IBD的患者，1名用托珠单抗治疗自身炎症性疾病，1名用苏金单抗治疗抗TNFα治疗后肝酶升高的强直性脊柱炎合并AIH患者。AIH患者生物制剂的中位应答持续时间为22个月。两名患者出现了生物制剂治疗副作用，都是贝利木单抗治疗相关，一名为反复软组织感染，另一名表现为疲劳和关节痛。以下为本研究中患者所用的生物制剂及其作用机制和适应症。按照疾病特征，可将所研究人群可分为两个亚组：第一亚组是同时患有活动性IBD的患者，生物制剂主要用于治疗IBD；第二亚组是接受贝利木单抗治疗的难治型AIH患者。第一亚组9名患者中6名患者使用韦多利珠单抗治疗，其中2名患者先后接受韦多利珠和乌司奴单抗治疗，3名患者单用乌司奴单抗治疗。六名韦多利珠单抗患者中有五名因IBD控制不佳而停用韦多利珠单抗。截止研究结束，4名患者仍在使用乌司奴单抗；唯一停止使用乌司奴单抗的患者是因为活动性IBD接受了全结肠切除术，并在随后继续使用韦多利珠单抗。在这9名患者中，有5名患者在治疗开始时ALT水平偏高，其中3名患者实现了ALT正常化和良好的IBD控制。第二亚组包括6名接受贝利木单抗治疗的难治AIH患者。这些患者都是对激素和硫唑嘌呤一线治疗和吗替麦考酚酯二线治疗应答不佳。截止研究结束，还有2人仍在使用贝利木单抗，一人联合泼尼松和环孢菌素治疗25个月仍保持完全生化应答，另一人在联合激素和环孢素治疗22个月后复发；其余4名患者在中位缓解时间18个月后出现AIH复发，随后使用利妥昔单抗治疗成功。除上述两个亚组之外的其余10名患者病情及信息如下：一名患有类风湿性关节炎合并AIH的女患者使用生物制剂阿巴西普作为单一疗法进行治疗，阿巴西普治疗50个月后仍保持完全生化应答，同时类风湿性关节炎也控制良好。总结，这项研究总结了25名AIH患者因为不同的原因接受了各种生物制剂治疗的临床数据，研究发现在治疗开始时ALT水平偏高亚组中，生物制剂治疗能够使大部分患者的ALT降到正常；合并肝外自身免疫性疾病控制良好通常与AIH病情稳定同时出现；复发在贝利木单抗治疗的难治型AIH患者中较为常见。此项研究的真实世界数据对生物制剂在AIH患者中的安全性和有效性提供了非常有效的信息。参考文献：TerziroliBeretta-PiccoliB,BuescherG,etal.Hepaticsafetyandefficacyofimmunomodulatorydrugsusedinpatientswithautoimmunehepatitis.JAutoimmun.2023Sep14;140:103113.

今天分享一例妊娠期间出现肝功能异常并在产后迅速加重的病例，经过肝穿活检及综合评估，诊断为AMA阴性PBC，熊去氧胆酸治疗半年后加用二线药物苯扎贝特后肝功能指标逐渐恢复。患者，陈，女性，28岁，因“肝功能异常8个月，加重伴肤黄眼黄3天”于2022年11月收住浙大一院感染科。起病经过如下：8个月前（2022年3月）孕期体检发现肝功能轻度异常，当时谷丙转氨酶ALT93，谷草转氨酶AST53，碱性磷酸酶ALP176，谷氨酰转肽酶GGT230，总胆汁酸2。因孕期未服用护肝药物，定期复查肝功能，基本稳定。2022年10月产前检查肝功能ALT38，AST32，ALP363，GGT105，总胆汁酸54，当地医院行剖宫产。产后半个月开始出现眼黄尿黄伴皮肤瘙痒，复查肝功能ALT477，AST275，ALP1137，GGT515，总胆红素48.5，直接胆红素29.5，总胆汁酸55。当地医院护肝治疗后复查肝功能持续增高，遂转至浙大一院感染科进一步诊治。既往身体健康，8年前曾有全身多关节疼痛，当地医院考虑结缔组织病可能，对症处理后好转，未长期服用药物。我院相关检查如下：查抗核抗体ANA1:20，AMA-M2<2，GP210、SP100等其他自身免疫性肝炎抗体均阴性。甲肝、乙肝、丙肝及戊肝病毒检测阴性。免疫球蛋白：IgG824mg/dL（正常范围860-1740），IgM387mg/dL（正常范围50-280）?肝穿刺活检：慢性肝炎G2S0-1，结合临床考虑AMA阴性PBC可能。病情分析：患者产后肝功能急性加重，黄疸，发病前未服用可能肝损药物，排除药物性肝损可能。综合肝穿结果及临床指标，符合PBC诊断标准，诊断“AMA阴性PBC”。另外对照自身免疫性肝炎评分标准，不考虑重叠自身免疫性肝炎（AIH）。治疗经过：住院期间按照PBC治疗指南继续熊去氧胆酸足量（13-15mg/kg体重）改善胆汁淤积，加用消胆胺改善皮肤瘙痒。2周后复查肝功能ALT109，AST73，ALP542，GGT182，总胆红素102，直接胆红素97.9，总胆汁酸22，遂予出院。出院后继续熊去氧胆酸口服，间断服用消胆胺（根据瘙痒情况）。治疗6个月后肝功能较前有好转，但仍较正常值偏高，ALT、AST约100，ALP波动于300-400之间，GGT波动于150-200之间。考虑熊去氧胆酸治疗应答不佳，遂于2023年4月起加用苯扎贝特口服，复查肝功能逐渐稳定下降至接近正常水平。治疗期间肝功能检测系列数据：文献回顾：既往研究已经证实妊娠与PBC具有密切关联，可能与妊娠期性激素水平（包括雌激素、孕激素、泌乳素等）变化，体内免疫内环境改变，促使胆汁酸蓄积引起线粒体损伤，以及自身免疫耐受平衡打破有关系。既往多个回顾性研究已经发现PBC患者妊娠期间肝功能指标保持稳定，但约60-70%的患者产后出现生化指标波动，少部分患者在分娩后出现病情迅速进展，极少数患者甚至需要肝移植。思考：这个病例我院住院期间查ANA1:20，AMA-M2<2,治疗期间外院检查显示ANA1:100阳性，近期再次在我院查复查ANA1:40，AMA-M218.7（参考范围1-20），自身抗体尤其是AMA-M2较前似乎有增高趋势，后续AMA是否转阳还有待进一步随访观察。因此，对于妊娠期间发现肝功能异常的人群，在产后仍应定期监测肝功能指标及自身抗体等，以便及早发现潜在自身免疫性肝脏疾病。参考文献：SunY,HaapanenK,LiB,ZhangW,VandeWaterJ,GershwinME.Womenandprimarybiliarycirrhosis.ClinRevAllergyImmunol.2015Jun;48(2-3):285-300.